分娩的启动机制长期以来是生殖生物学领域的一个重要问题。我们已经知道，分娩的最终共同通路涉及宫颈重塑和子宫协调收缩，两者均由促炎性前列腺素信号介导。但决定分娩何时启动的上游调控信号，至今仍不完全清楚。

胎盘作为母胎之间的代谢交换器官，在妊娠期间承担着跨膜物质转运、激素合成（每天克级规模）以及支持自身和胎儿生物量快速扩张等高耗能任务。妊娠晚期胎盘是否会出现代谢耗竭，以及这种耗竭是否直接参与分娩时机的调控，此前缺乏直接证据。

2026年6月，美国德克萨斯大学西南医学中心Samir Parikh团队在 Science 杂志发表题为 “Placental nicotinamide adenine dinucleotide modulates the timing of labor” 的研究。该研究发现：胎盘中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平在妊娠晚期动态下降，其耗竭直接促进分娩启动。 机制上，NAD⁺作为15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的必需辅因子，调控胎盘局部前列腺素的降解。NAD⁺充足时15-PGDH活性正常，前列腺素被持续清除；NAD⁺下降至阈值以下时，15-PGDH失活，前列腺素积累并触发分娩。在小鼠中降低胎盘NAD⁺可提前分娩，而补充NAD⁺前体可延长妊娠并预防炎症诱导的早产。该研究首次将胎盘代谢状态直接与分娩计时联系起来，揭示了“胎盘代谢时钟”调控妊娠时长的全新机制，为早产预测和干预开辟了新方向。

科似海生物依托高灵敏度液质联用（LC-MS/MS）平台，建立了覆盖NAD⁺代谢网络（NAD⁺、NADH、烟酰胺、NMN等）及前列腺素类（PGE₂、PGF₂α、6-keto-PGF₁α、TxB₂等）的靶向精准检测体系，支持胎盘组织、血清、细胞等多类型样本中的精确定量分析，可为妊娠代谢研究、早产机制探索及干预策略开发提供精准数据支撑。

研究结果

01.胎盘NAD⁺在分娩前显著下降

为了表征自发分娩前的代谢事件，研究团队以24小时为间隔，从胚胎第13.5天（E13.5）到E18.5收集C57BL/6J小鼠的胎盘进行代谢组学分析。结果显示，随着妊娠推进，从头合成和补救合成两条NAD⁺合成通路的多种前体浓度在妊娠最后一天均出现下降。研究人员进一步采用靶向酶法检测了胎盘NAD⁺浓度，发现在E18.5分娩前，胎盘NAD⁺水平出现急剧下降。

为了评估NAD⁺与人类妊娠周龄的关系，研究人员收集了未临产剖宫产患者的胎盘样本（排除子痫前期或其他胎盘病理）。多元线性回归纳入孕周、母亲年龄、母亲BMI、产次、新生儿性别和种族等变量，整体模型显著（R²=0.41，F₉,₆₆=4.998，P<0.0001），其中孕周和产次是胎盘NAD⁺水平的重要预测因素。在人类胎盘中，NAD⁺通常比NADH高约10到40倍。

在NAD⁺合成酶中，从头合成途径、补救合成途径和Preiss-Handler途径均有涉及，但研究人员发现，唯一与胎盘NAD⁺丰度相关的基因是NAMPT（编码烟酰胺磷酸核糖转移酶，补救途径的限速酶）。其他NAD⁺消耗酶（SIRT1、PARP1、PARP2、PARP9、PARP10、PARP12、PARP14、CD38）的表达均与胎盘NAD⁺无相关性。

为了验证滋养层细胞对补救途径合成NAD⁺的依赖，研究人员用FK866（NAMPT高选择性非竞争性抑制剂）处理原代小鼠滋养层细胞，发现细胞NAD⁺被深度耗竭。相反，培养基中添加烟酰胺（NAM）或烟酰胺单核苷酸（NMN）可提高细胞NAD⁺，而烟酸无此效果。这些结果在足月人胎盘绒毛外植体中得到验证。补充NAM的浓度低至2 mM即可在两种模型中检测到细胞NAD⁺升高。

图 1

02.NAMPT抑制缩短妊娠时长

研究人员从E14.5开始，每天两次向孕鼠腹腔注射FK866（0.5 mg）或对照。仅两剂之后，FK866处理组的胎盘NAD⁺就已显著下降。通过连续视频记录确定妊娠长度，研究人员发现FK866处理组更易发生早产：FK866组平均妊娠时长为17天8.4小时，对照组为18天18.6小时，差距超过一天（P=0.0093） 。检测卵巢Akr1c18表达和循环孕酮水平表明，FK866组的早产并非由黄体退化（luteolysis）和孕酮撤退引起。

为了验证胎盘特异性NAMPT缺失对妊娠时长的影响，研究人员使用了Cyp19a1-Cre转基因小鼠，该品系在E11.5开始在所有滋养层干细胞衍生物中表达Cre重组酶，已广泛用于胎盘特异性遗传操作。当Cre等位基因母系遗传时，研究人员观察到P21子代中Nampf ⁹/⁹ Cyp19a1-Cre⁺ 子代比例低于孟德尔预期；但E14.5–E17.5产前基因分型时符合孟德尔比例，提示胎盘Nampf缺失影响E17.5至P21之间的存活。

比较母系遗传Cyp19a1-Cre的Nampf ⁹/⁹同窝胎盘与无Cre的对照，研究人员发现E14.5 Cre⁺ 子代中Nampf RNA和蛋白表达均降低，胎盘NAD⁺水平下降，且胎盘NAD⁺与Nampf相对表达相关。

预期产生≥1/8 Nampf ⁹/⁹母系Cyp19a1-Cre⁺ 子代的繁殖对，其妊娠时长短于预期不产生Nampf ⁹/⁹ Cyp19a1-Cre⁺ 子代的繁殖对（平均妊娠时长分别为18天4.6小时和18天18.2小时，P=0.005）。由于小鼠的食胎盘行为，这些子代出生时的胎盘NAD⁺无法检测。

图 2 

03.胎盘NAD⁺下降通过15-PGDH调控PGE₂积累

研究人员进一步探索了NAD⁺调控分娩时间的分子机制。

15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）是一种NAD⁺依赖性酶，负责将具有生物活性的前列腺素转化为失活产物。研究人员发现，NAD⁺是15-PGDH发挥酶活性所必需的辅因子，其米氏常数（Km=37 μM）与哺乳动物细胞内游离NAD⁺浓度（约100 μM）相近，说明15-PGDH的活性受局部NAD⁺浓度变化的调控。向原代小鼠滋养层细胞培养基中添加PGE₂并测量其消耗率，直接证明了15-PGDH的活性取决于NAD⁺可用性。当NAD⁺水平下降时，15-PGDH清除PGE₂的能力减弱，PGE₂在局部组织中积累。

LC-MS/MS靶向脂质组学分析羊水中的58种氧化脂质，发现PGE₂是NAMPT抑制后升高幅度最大的分子。用15-PGDH抑制剂处理滋养层细胞后，在NAD⁺已经耗竭的情况下进一步降低NAD⁺不再增加PGE₂，这提示NAD⁺下降主要是通过削弱15-PGDH活性来促进PGE₂积累。在动物实验中，FK866处理同样降低了胎盘15-PGDH活性。值得注意的是，15-PGDH的基因表达量并没有明显改变，说明NAD⁺影响的主要是15-PGDH能否正常发挥作用，而非其数量。

这一机制揭示了一个精妙的调控模型：妊娠早期和中期胎盘NAD⁺充足时，15-PGDH持续清除PGE₂，分娩不会启动；妊娠晚期胎盘NAD⁺下降至阈值以下时，15-PGDH失活，PGE₂积累并触发分娩。

图 3 

04.胎盘可利用母体循环中的NAD⁺前体

如果胎盘NAD⁺下降会促进分娩，那么补充NAD⁺前体是否能提高胎盘NAD⁺并延长妊娠？研究人员首先验证了胎盘能否利用母体循环中的前体。

在E16.5向孕鼠静脉输注氘标记烟酰胺（²H₄-NAM），追踪其进入胎盘并掺入NAD⁺的代谢流。结果显示，母体循环中的NAM、NMN和色氨酸均可被胎盘摄取，但只有NAM和NMN被用于胎盘NAD⁺合成，色氨酸未被利用。同时还观察到，输注的NAM在胎盘中大部分转化为NMN和NAD⁺，说明胎盘具有高效的补救合成能力。

这一结果确认了补救合成途径是胎盘维持NAD⁺的主要方式，也说明通过补充NAM来提高胎盘NAD⁺在原理上是可行的。

05.补充烟酰胺延长妊娠并预防早产

为了检验补充NAD⁺前体能否延迟分娩，研究人员从E12.5开始在孕鼠饮水中添加0.3% NAM。结果显示，E17.5时胎盘NAD⁺水平升高，妊娠时长显著延长。在此模型中，小鼠每日饮水摄入量为0.16±0.04 ml/g体重，相当于每日口服NAM 489±110 mg/kg（3.9±0.9 mmol/kg），人体等效剂量约为40 mg/kg。

血浆代谢物检测证实循环NAM显著升高，胎盘NAM和NMN浓度增加，表明补救途径通量增加。值得注意的是，补充开始后24小时胎盘NAD⁺尚未升高，但NAM和NMN已增加，这与之前报道的去酰胺化代谢物是NAD⁺合成增强的敏感标志物的结论一致。从E16.5开始补充NAM也可延长妊娠，但从E17.5开始则无效果，提示干预时机的重要性。

研究人员还在LPS诱导的早产模型中评估了NAM的保护作用。LPS已知可诱导巨噬细胞表达NAD⁺消耗酶CD38，从而耗竭组织NAD⁺。E15.5注射25 μg LPS后6小时，胎盘NAD⁺下降，同时肝和脾中Cd38转录诱导。LPS处理的小鼠易发生早产（首次分娩在LPS注射后约17小时）。然而，从E12.5开始接受NAM补充的母鼠，胎盘NAD⁺维持在基线以上，并且对LPS诱导的早产具有抵抗性。LPS注射后6小时收集的胎盘中15-PGDH酶活性受损，但NAM补充可恢复。

图 4 

研究小结

本研究通过系统的代谢组学分析、药理学干预和遗传学验证，首次证明了胎盘NAD⁺是调控哺乳动物分娩时机的关键代谢信号。核心发现可归纳为：

1. 胎盘NAD⁺在妊娠晚期系统性下降，这一现象在小鼠和人类中保守。

2. NAMPT介导的补救合成途径是胎盘NAD⁺的主要来源，药理学或遗传学抑制NAMPT可耗尽胎盘NAD⁺并提前分娩，且不依赖黄体退化和孕酮撤退。

3. NAD⁺通过作为15-PGDH的辅因子调控前列腺素稳态：NAD⁺充足时PGE₂被降解，NAD⁺不足时PGE₂积累触发分娩。NAD⁺影响的是酶活性而非酶蛋白表达量。

4. 母体循环中的NAM和NMN可被胎盘摄取并用于NAD⁺合成，补充NAM可提高胎盘NAD⁺并延长妊娠。

5. 在LPS诱导的炎症早产模型中，补充NAM可维持胎盘NAD⁺、恢复15-PGDH活性并预防早产。

研究提出了 “胎盘代谢耗竭触发分娩” 的新模型——随着妊娠推进，胎盘的代谢需求不断增加，NAD⁺的消耗速度逐渐超过合成速度。当NAD⁺水平降至临界阈值以下，15-PGDH因缺乏辅因子而失活，前列腺素积累并触发分娩。这一模型为理解自发性早产的病因提供了全新视角，也为早产预测和干预开辟了新方向。

值得注意的是，诱导胎盘NAD⁺提前耗竭所触发的早产路径不依赖黄体退化和孕酮撤退，这一特征在小鼠模型中较为少见，但与人类分娩的调控特征更为接近。此外，15-PGDH在胎盘合体滋养层细胞和中间滋养层细胞以及胎盘外绒毛膜滋养层细胞层中表达，其定位也支持其在局部调控前列腺素信号中的作用。

从技术层面看，本研究整合了代谢组学、靶向LC-MS/MS脂质组学、稳定同位素示踪、酶活性检测、药理学干预和遗传学操作等多种手段，展示了精准代谢定量在解析复杂生理过程中的核心价值。