疫苗接种是预防传染性疾病最有效的手段，其核心在于诱导足够数量与亲和力的中和抗体。然而，常规疫苗接种往往需要数周甚至数月才能建立保护性免疫，这一“免疫脆弱窗口”为病原体入侵提供了可乘之机。如何安全、便捷地加速和增强疫苗介导的体液免疫应答，已成为免疫学与转化医学领域的重要课题。长链多不饱和脂肪酸（PUFA）长期以来被认为是免疫调节的重要分子，但其在疫苗应答中的具体作用仍不清晰。

2025年9月，清华大学程功、赵艾与华中农业大学赵凌团队在 EMBO Molecular Medicine 发表题为 “Dietary supplementation of arachidonic acid promotes humoral immunity” 的研究。该研究发现：膳食补充ω-6多不饱和脂肪酸——花生四烯酸（ARA），可在疫苗接种后1周内显著加速中和抗体的产生，并在小鼠和人体中提升对狂犬病毒的完全保护率。机制层面，ARA在淋巴结中富集，经环氧合酶（COX）代谢为前列环素PGI₂，通过cAMP-PKA信号轴上调B细胞共刺激分子CD86并激活活化诱导胞苷脱氨酶（AID），从而增强生发中心（GC）B细胞应答。这一发现为开发基于膳食成分的疫苗佐剂策略开辟了新路径，也为代谢免疫学交叉研究提供了典型范例。

科似海生物致力于为这一前沿领域提供专业支持：从花生四烯酸及下游代谢产物的靶向精准定量，到淋巴结、血清、细胞等多类型样本的全景靶向代谢组学筛查，再到与免疫表型数据的整合分析，将更多“膳食-代谢-免疫”的突破性发现转化为可检测、可验证的科学证据。

研究结果

▊▏01.从PUFA筛选到新功能：ARA特异性增强疫苗诱导的抗体应答

研究团队首先在小鼠体内对6种代表性PUFA（ARA、亚油酸LA、γ-亚麻酸GLA、二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA、α-亚麻酸ALA）进行系统性评估。通过皮下植入缓释渗透泵或每日口服灌胃的方式补充PUFA，随后以卵清蛋白（OVA）免疫小鼠。结果显示，仅在ARA补充组中观察到血清抗OVA IgG抗体滴度显著升高，且呈剂量依赖性（5 mg/天达到最大效应）。其他PUFA（包括同为n-6系的LA和GLA）均未表现出类似作用。通过ELISpot和流式细胞术进一步确认，ARA显著增加了淋巴结和脾脏中OVA特异性抗体分泌细胞（ASC）以及生发中心B细胞（B220⁺GL7⁺FAS⁺）的比例，同时滤泡辅助T细胞（Tfh）数量也同步增加。重要的是，这一增强效应并非通过改变免疫细胞稳态或抗原提呈细胞功能实现——ARA补充不改变淋巴结中巨噬细胞、树突状细胞的比例，也不影响T细胞分泌细胞因子的谱系，提示ARA直接作用于B细胞本身或B细胞所在的淋巴结微环境。

图1. 筛选促进抗体产生的长链多不饱和脂肪酸 (PUFAs)

▊▏02.淋巴结局部的代谢重塑：PGI₂-cAMP-PKA轴驱动B细胞CD86与AID活化

为解析分子机制，研究者采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对淋巴结组织进行靶向类花生酸代谢组学分析。结果显示，膳食ARA补充后，ARA在淋巴结中的丰度显著升高，并伴随6-酮-前列腺素F₁α（PGI₂的稳定衍生物）、PGE₂、PGF₂α、PGD₂、TxB₂和11-HETE等6种类花生酸的上调。通过淋巴结内注射各候选类花生酸类似物，发现仅有PGI₂类似物贝拉司特（Beraprost）能够模拟ARA对抗体应答的增强效果。进一步机制研究表明，PGI₂通过其受体PTGIR激活腺苷酸环化酶（AC），使B细胞内cAMP水平升高，进而激活蛋白激酶A（PKA）。

PKA一方面磷酸化并上调B细胞表面的共刺激分子CD86（增强B细胞与Tfh细胞的相互作用），另一方面直接磷酸化活化诱导胞苷脱氨酶（AID），促进抗体类别转换重组和体细胞高频突变。体外实验中，Beraprost处理可显著提升LPS+IL-4诱导的B细胞向IgG1类别转换的比例，而PKA抑制剂H89可完全阻断这一效应。体内使用PTGIR拮抗剂（RO1138452）、AC抑制剂（MDL12330A）或PKA抑制剂（H89）均能消除ARA对GC B细胞和抗体应答的增强作用，从而证实了PGI₂-cAMP-PKA轴的核心地位。

图2. ARA代谢的二十碳五烯酸通过cANAP-PKA轴促进生发中心反应

▊▏03.从动物到人：膳食ARA加速狂犬疫苗保护性免疫

为验证上述发现的转化潜力，研究团队建立了狂犬病毒（RABV）疫苗小鼠模型。膳食补充ARA（5 mg/天）的小鼠在单剂灭活狂犬疫苗接种后，血清中和抗体（VNA）滴度显著升高，并在3周后用100 LD₅₀狂犬病毒攻毒时实现完全保护（对照组死亡率约50%）。脑组织病毒RNA定量及免疫荧光染色确认，ARA组小鼠脑内无病毒残留。血清被动转移实验证实，保护作用主要归因于抗体介导的体液免疫。

图3. ARA补充剂通过增强体液免疫能力，保护小鼠免受强毒株RABV的侵袭

进一步，研究团队开展了一项随机、三盲、安慰剂对照的人体试验（NCT05987384），纳入44名健康狂犬疫苗初免志愿者。受试者分为三组：安慰剂组（葵花籽油）、ARA组（疫苗接种当天开始补充512.4 mg/天 ARA，共14天）、Pre-ARA组（接种前3天开始补充，共17天）。结果显示：首次接种后第7天，Pre-ARA组已有86.7%的志愿者达到保护性中和抗体阈值（≥0.5 IU/mL），而安慰剂组为0%；至第14天，ARA组和Pre-ARA组所有志愿者均达到保护水平，安慰剂组仍有14.3%未达标。同时，ARA补充组志愿者外周血中RABV特异性抗体分泌细胞（ASC）、浆细胞（PC）和记忆B细胞（MBC）数量均显著高于安慰剂组，而其他白细胞亚群（粒细胞、单核细胞、CD4⁺/CD8⁺ T细胞）未见明显变化。安全性评估显示，ARA补充未引起血脂、炎症指标或凝血功能的临床显著异常。

图4. 饮食中添加ARA可增强接种疫苗人群的抗RABV体液免疫反应

研究小结

膳食营养与免疫应答的交叉研究正从“经验观察”迈向“分子机制”时代。本研究首次揭示：花生四烯酸（ARA）——一种广泛存在于膳食中的ω-6多不饱和脂肪酸——能够通过在淋巴结中代谢生成PGI₂，经cAMP-PKA轴同时激活B细胞的共刺激信号（CD86）和抗体优化酶（AID），从而加速并增强疫苗诱导的体液免疫。这一发现打破了“PUFA仅通过抗炎或促炎通路影响免疫”的传统认知，提出了饮食成分→局部代谢重塑→淋巴细胞功能增强的新型调控范式。

更重要的是，该研究完成了从机制解析→动物保护→人体临床试验的完整证据链，展示了膳食干预作为“食品级佐剂”的可行性与安全性。在单剂狂犬疫苗接种后，ARA补充使人体保护性抗体达标时间从常规的14天以上缩短至7天，这对应对新发突发传染病、优化旅行疫苗及高危人群免疫策略具有重要参考价值。

从技术层面看，该研究中ARA及其25种类花生酸代谢物的精确定量依赖于高灵敏度LC-MS/MS方法，而CD86、AID、GC B细胞的动态监测则整合了流式细胞术、免疫印迹和免疫荧光技术。这类多平台联用的策略，正在成为代谢免疫学研究的标配。

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ARA作为n-6多不饱和脂肪酸的代表，其免疫调节功能依赖于在淋巴结中经COX途径代谢生成多种类花生酸。然而，ARA及其下游代谢物的精确定量、谱系覆盖及功能验证，往往需要高灵敏度、高特异性的质谱分析平台。

科似海生物依托先进的高分辨液质联用（LC-MS/MS）技术，建立覆盖花生四烯酸及其代谢物的靶向定量分析体系， 同时，科似海生物提供全景靶向代谢组学服务，支持从血清、血浆、组织、粪便、细胞等多类型样本中挖掘脂质修饰分子，并可结合定制化生信分析，助力客户解析代谢物-免疫表型关联。同时将为您提供从实验方案把关、样本前处理、LC-MS/MS检测到数据分析与可视化的全程技术支持。让我们助您将代谢免疫学的前沿发现，转化为可量化、可验证的科学成果。让复杂代谢，变得清晰可测。

【参考文献】

Feng S, Ma E, Na X, et al. Dietary supplementation of arachidonic acid promotes humoral immunity. EMBO Mol Med. 2025;17:2966–2994. DOI: 10.1038/s44321-025-00310-7